當(dāng)最常見和最不具有威脅性的癌癥變得異常復(fù)雜時我們該怎么辦呢？近日，一項刊登在國際雜志Cancer Cell上的研究報告中，來自密歇根大學(xué)的研究人員通過研究闡明了基底細(xì)胞癌對療法產(chǎn)生反應(yīng)的分子機制，這或為后期研究人員開發(fā)針對基底細(xì)胞癌的新型療法提供新的思路和研究基礎(chǔ)。

圖片來源： Michigan Medicine

基底細(xì)胞癌非常常見，每年發(fā)病人數(shù)都有100萬至300萬，這種癌癥很少會危及人類的生命，通過外科手術(shù)就能有效益處癌變組織，但對于一小部分患者而言，基底細(xì)胞癌或許就是一個大問題。在這些患者機體中，基底細(xì)胞癌并不能通過外科手術(shù)移除，通常都是因為這些癌癥所處的位置，這部分患者通常會患上一種稱之為基底細(xì)胞痣綜合征（basal cell nevus syndrome）的遺傳性疾病，即Gorlin癥候群(Gorlin syndrome)，其通常會在患者一生中誘發(fā)成百上千個基底細(xì)胞腫瘤發(fā)展。

作為靶向性療法，藥物維莫德吉（Vismodegib）能夠有效攻擊基底細(xì)胞癌的Hedgehog通路，通過阻斷該通路，癌細(xì)胞就會死亡，但一旦當(dāng)患者停止服藥，癌癥就會在相同的位點復(fù)發(fā)。Sunny Wong博士說道，這是一種非常有效的藥物，其能夠驅(qū)動一組癌細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)，而在該狀態(tài)下癌細(xì)胞既不會生長也不會死亡。這項研究中，研究人員描述了基底細(xì)胞腫瘤中的兩類細(xì)胞群體，腫瘤的外邊緣布滿著一些特殊的細(xì)胞，即使Hedgehog通路被阻斷這些細(xì)胞仍然會存在，而在維莫德吉療法下，基底細(xì)胞腫瘤的內(nèi)部細(xì)胞發(fā)生死亡的可能性是前者的三倍。

因此癌細(xì)胞在腫瘤中所處的相對位置或許非常重要，因為這些癌細(xì)胞對于藥物療法敏感性并不相同，而這種差異或許源于Notch通路，以及每一種類型細(xì)胞被激活的機制；研究人員往往能在內(nèi)層細(xì)胞中檢測到高水平的Notch信號，而腫瘤外層細(xì)胞中的Notch信號則相對較弱，當(dāng)研究人員完全關(guān)閉Notch通路時，腫瘤就可能會對維莫德吉療法產(chǎn)生耐受性，當(dāng)其開啟Notch信號時腫瘤組織就會萎縮，這些結(jié)果在小鼠機體中也是如此。

外層細(xì)胞通常會錨定到腫瘤的基膜上，在該位置Hedgehog信號處于較高水平，而Notch信號水平則相對較低，研究者解釋了為何當(dāng)患者服用抑制Hedgehog信號的藥物維莫德吉時，這種模式仍然能夠促進(jìn)癌細(xì)胞大部分處于休眠狀態(tài)，一旦藥物療法停止，休眠的癌細(xì)胞就會再度激活。Notch信號在正常的皮膚組織中扮演著關(guān)鍵角色，同時其也是皮膚癌患者最常見的突變，只有不到1%的基底細(xì)胞癌患者需要維莫德吉來進(jìn)行治療。

該藥物的副作用并不會威脅患者生命，但卻是研究人員應(yīng)該關(guān)心的，很多患者都會經(jīng)歷味覺喪失、肌肉痙攣、體重減輕和疲憊，而且副作用還會促使患者更加排斥服藥。藥物的耐受性和腫瘤的持久性是Hedgehog信號阻斷療法在患者治療過程中所面對的問題，這項研究中研究人員首次解決了腫瘤持久性的問題，同時也解釋了藥物的工作機制。

最后研究者Eberl說道，消除持久耐藥性的腫瘤細(xì)胞對于有效治療基底細(xì)胞癌患者至關(guān)重要，對于我們而言，最為關(guān)鍵的一點就是開發(fā)出能夠改變腫瘤結(jié)構(gòu)的新型藥物，以便這些持久性的腫瘤外部細(xì)胞能夠同內(nèi)層細(xì)胞一樣更加相似，后期研究人員還需要進(jìn)行更為深入的研究來闡明為何Notch信號通路會影響細(xì)胞的死亡，同時研究人員還希望能夠開發(fā)出有效治療基底細(xì)胞癌的新型療法。

原始出處：

Markus Eberl, Doris Mangelberger, Jacob B. Swanson, et al. Tumor Architecture and Notch Signaling Modulate Drug Response in Basal Cell Carcinoma. Cancer Cell (2018). DOI: 10.1016/j.ccell.2017.12.015